作为一代乱世枭雄，蒋介石极善玩弄政治阴谋，排除政治异己，在中国近代政坛呼风唤雨、征讨杀伐近三十年，说明作为一代英杰，他还是极有政治眼光和权谋的。
　　
　　但是，在对待毛泽东的事上，他却犯下了他一生最大的致命失误，从而导致了国民党政权对中国大陆统治的失败和垮台。
　　
　　有这样一个故事，说是“西安事变”后，蒋介石回到南京，他的朋友部下纷纷前来祝贺他侥幸脱险，此刻，蒋却半开玩笑半当真地说:“如果我因为生病，或因为别的什么不幸而下野的话，你们猜我会提名由谁来接任我?”于是，这些人就都装模作样地猜起来。有人猜是程潜，有人猜是汪精卫，有人猜是孔祥熙。但蒋介石都摇头说不是。望着这些呆头呆脑的部下，蒋介石一语挑明:“作为我的继承人，我自己要选择——白崇禧将军”；多少令蒋身边的人感到惊讶，因为白崇禧是桂系军阀，是蒋在军阀混战中强有力的对手。但更令在座的人目瞪口呆的还是下面的话。蒋介石顿一下，说出一句语惊四座的话:“第二人选，我要提毛泽东！”这个故事的寓意很清楚，就是蒋介石不得不佩服毛泽东这个与他较量了10年的对手的能量。
　　
　　但是，随着抗日战争的胜利，随着得到大量美援的国民党军队的日渐强大，随着国民政府和蒋介石个人在国际上政治影响力的扩大，被政治野心和一时的军事胜利冲昏头脑的蒋介石却犯了一个巨大的错误，他忽略了毛泽东的巨大的个人魅力和超人的政治和军事智慧！
　　
　　1945年，毛本不想去重庆谈判，“那个时候，我是不想去的。因为斯大林执意要求，我还是去了。”对于中共来说，谈判赢得了政治上的主动，毛还与国民党人士广泛接触，顺带完成了对国民党的考察。回到延安后，毛泽东谈到蒋介石：没有重心，民主或独裁，和或战。最近几个月，我看他没有路线了。我看，现在是有蒋以来，从未有之弱。兵散了，新闻检查取消了，这是十八年未有之事。说他是坚决反革命，我看不见得。他所形成的判断是：“国民党实行独裁的劲不大，像灰尘一样可以吃掉的。”所以尽管毛是在斯大林的压力下才去重庆谈判的，但山城之行确实收获非浅：他摸到了蒋介石的底。
　　
　　1945年，毛泽东赴重庆谈判。送毛泽东回延安的当晚，蒋介石在其日记中对毛泽东有这样一个判断：“阴阳怪气，绵里藏针。吾料其难成大事，终难逃余之一握也。”（见《蒋介石日记》）。
　　
　　这个判断可谓是蒋介石一生众多误判中最严重、最致命的误判！国民党领袖人物眼光如此，焉能不败。由此看，蒋与毛之眼光，可谓云泥之别。国民党之败，绝非偶然。也难怪在此前的抗日战场上，“国军”在战场上总是一溃千里。细数秦汉以来军事史，国军之孱弱可谓出类拔萃。
　　
　　果不其然，随后不过4年光景，一支二战胜利之师、全部美械或半美械日械、士气正在颠峰时期的数百万军队，竟被“小米加步枪”的“泥腿子”们打得落花流水、土崩瓦解。国军从绝对优势到轰然崩溃之迅速，几乎成了中国军事史世界军事史上的最大笑柄。